Media skupiły się na oskryptowanej binarnej debacie wokół stosowania hydroksychlorochiny. W międzyczasie Veklury© (remdesivir) został okrzyknięty idealnym środkiem leczniczym, mimo że jest prawie nieskuteczny. W ostatnich dniach pojawiły się informacje, że Stany Zjednoczone nabyły zapasy Veklury© i że Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MA) tego leku dla ciężkich postaci Covid-19, które musi być jeszcze zatwierdzone przez państwa członkowskie.
Jesteśmy bardzo zaskoczeni tymi decyzjami z kilku powodów
Skuteczność Veklury© wobec Covid-19 nie została wykazana, a jedyne badanie, które przypisuje mu „skromną” skuteczność, stwierdza w sposób przypadkowy, że jego zastosowanie pozwoliłoby na szybszy o kilka dni wypis ze szpitala, co jest kryterium oceny, które nie pojawiło się w pierwotnej wersji protokołu. Zapraszamy do zapoznania się z naszą analizą tego badania, aby samemu ocenić słabość wniosków.
Powszechną praktyką jest stosowanie leków przeciwwirusowych we wczesnym stadium infekcji wirusowych, kiedy mają one największe szanse na skuteczność. W istocie, wielu lekarzy uważa, że w bardzo zaawansowanych stadiach choroby, to już nie wirus wpływa na organizm, ale odpowiedź immunologiczna, a zatem stosowanie czystego środka przeciwwirusowego, jak Veklury©, nie jest uzasadnione. Pozycjonowanie Veklury© w zaawansowanym stadium choroby budzi wątpliwości.
Toksyczność cząsteczki GS-5734 i jej metabolitu GS-441524 nie została poważnie zbadana, a dane dotyczące jej metabolizmu w organizmie są nie tylko niekompletne, lecz także oparte na źle zdefiniowanym i niekompletnym modelu biologicznym. Przypuszczalnym celem jest polimeraza RNA, przy czym nie ustalono zasady jej działania. Jednak farmakodynamika tej cząsteczki, zidentyfikowanej od 2012 roku, miałaby wystarczająco dużo czasu, aby od tego czasu doskonale się scharakteryzować.
Od momentu powstania lek ten nigdy nie okazał się skuteczny u ludzi, niezależnie od tego, na jakiego wirusa był testowany: Ebola, SARS-CoV, MERS-CoV.
Pochopnie o skuteczności
Co gorsza, w każdej z tych pandemii systematycznie publikowano pochopne wnioski o jej skuteczności i przedstawiano je opinii publicznej, mimo że opierały się one na więcej niż wątpliwych, jeśli nie ryzykownych, badaniach. Na przykład w przypadku wirusa Ebola uznano go za skuteczny po przetestowaniu na dwóch pacjentach, którzy wyzdrowieli z zakażenia, bez wykazania, że było to spowodowane podaniem remdesiviru. Niestety dla Francuzów, pomimo oczywistej porażki podczas epidemii Eboli, naukowe oszustwo Gilead wydaje się wytrzymywać próbę czasu. Proszę pamiętać, że patent wygasa w październiku 2035 roku i że ta cząsteczka jest obecnie rekomendowana przez Europejską Agencję Leków (EMA) do stosowania w terapii przeciwko Covid-19.
Naukowcy z firmy Gilead i inni badacze, którzy otrzymują wysokie dotacje na sprzedaż tej nowej syntetycznej cząsteczki, przedstawili sposób działania in vitro, aby wyjaśnić kliniczną skuteczność remdesiviru. Nie jest to rzeczywistość, gdy zmierzymy ogromną różnicę między wynikami skuteczności przedstawionymi w badaniach na ludziach, a tymi uzyskanymi in vitro. Co gorsza, mamy argumenty, aby sądzić, że remdesivir jest w rzeczywistości bardzo toksyczną cząsteczką i że wyniki uzyskane in vitro są tłumaczone przede wszystkim cytotoksycznością cząsteczek GS-5734 i jego metabolitu GS-441524. Uważamy również, że późne zastosowanie tej cząsteczki pozwala ukryć jej toksyczność, ponieważ organy, na które działa Covid-19 i remdesivir, są takie same. Opiera się to na twardych danych z oficjalnych agencji i recenzowanych publikacji naukowych.
Ponadto, gdyby przypadkiem nasze podejrzenia co do toksyczności remdesiviru okazały się nieuzasadnione, bylibyśmy szczęśliwi, gdyby firma Gilead i/lub władze sanitarne dostarczyły nam kompletne dane potwierdzające bezpieczeństwo leku, ponieważ w wymaganiach badań klinicznych przed zastosowaniem leku, to nie pacjenci muszą wykazać toksyczność cząsteczki, ale laboratorium musi wykazać jej bezpieczeństwo.
Wyniki opublikowanego 6 lipca badania na 5 pacjentach leczonych remdesivirem w szpitalu Bichat wskazują na poważne skutki uboczne. „Ta seria przypadków pięciu pacjentów z COVID-19 wymagających intensywnej opieki z powodu zaburzeń oddychania i leczonych remdesivirem podkreśla złożoność stosowania remdesiviru u tych krytycznie chorych pacjentów. Remdesivir przerwano z powodu działań niepożądanych u czterech pacjentów, w tym 2 przypadków podwyższenia ALT (3-5 N) i 2 przypadków niewydolności nerek wymagających przeszczepu nerki. Wyniki badania można znaleźć w artykule zatytułowanym: Studium przypadku pierwszych pięciu pacjentów leczonych COVID-19 z remdesivirem we Francji [FR]. Elementem szokującym jest data publikacji tego badania 30 czerwca 2020 r. (data dostępności online), podczas gdy pacjenci byli leczeni między 24 stycznia a 1 marca 2020 r. Takie informacje o toksyczności leków i ich konsekwencjach powinny były zostać uwzględnione przez EMA.
Przedstawiamy ogólną analizę danych dotyczących toksyczności, aby nie pogubić się w szczegółach badań zawartych w dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, do której lektury jednak Państwa zapraszamy. Elementy te są ważne, ale zbyt często pozwalają producentom leków na rozdzielenie informacji; w załączniku I podkreśliliśmy główne informacje, jak również braki.
My, europejscy obywatele i pacjenci, prosimy o skorygowanie tych niedociągnięć.
1/ Analiza danych faktycznych dotyczących toksyczności remdesiviru
A – „Oficjalne” dane
Kiedy lek zaczyna być stosowany u ludzi, lekarze dysponują informacjami na temat przedklinicznych badań toksyczności (dane z badań in vitro i zwierząt). Więcej informacji można znaleźć w naszym artykule na temat przedklinicznego rozwoju leku. Od pierwszych badań klinicznych rejestrowane są zdarzenia niepożądane zgłaszane przez pacjentów i badane przez lekarzy. Informacje te są zapisywane w dokumencie zwanym „broszurą badacza”, który jest aktualizowany w miarę postępu badań klinicznych przed dopuszczeniem do obrotu.
Lek może korzystać z tymczasowego zezwolenia na stosowanie (TAU) przed wprowadzeniem na rynek, w takim przypadku lekarze muszą mieć dostęp do znanych na tym etapie informacji o tolerancji. Po wprowadzeniu leku na rynek, jest on pakowany wraz z ulotką informacyjną, która między innymi zawiera informacje o potencjalnych działaniach niepożądanych. Do tej pory ta ulotka nie jest dostępna we Francji. Dokument, który zastąpi ulotkę informacyjną dla lekarzy szpitalnych, nie jest jeszcze dostępny i dlatego jedynym dokumentem, który zastąpi ulotkę informacyjną dotyczącą skutków ubocznych, jest obecnie dokument opracowany przez EMA, o którym wspomnieliśmy i który częściowo przeanalizowaliśmy w załączniku I.
Jednak ten lek, który jest dostępny od 2015 roku, był już stosowany we Francji, w szczególności podczas pandemii Covid-19, i a priori skorzystałby z ATU. Nie można znaleźć ulotki dołączonej do opakowania, podobnie jak formularza ATU na stronie ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé). Wydaje się, że ostatnie europejskie dokumenty dopuszczające do obrotu nie zawierają wszystkich zdarzeń niepożądanych znanych agencjom zdrowia, ponieważ tylko w pierwszej połowie 2020 r. we Francji zgłoszono do 22.06.2020 r. co najmniej 8 poważnych zdarzeń, w tym 3 przypadki niewydolności nerek wymagające przeniesienia na dializy. Ponieważ nie są dostępne dane dotyczące sprzedaży produktu, nie można wnioskować o analizie ryzyka, ale biorąc pod uwagę, że produkt nie był szeroko stosowany we Francji, już sam ten fakt budzi wątpliwości.
Należy zauważyć, że Gilead nie publikuje na swojej stronie internetowej żadnych dokładnych informacji na temat skutków ubocznych leku, a tym bardziej na temat jego interakcji z lekami. Jeżeli firma lub zakontraktowani lekarze mówią o zaletach produktu, nikt nie wspomina o skutkach ubocznych (komunikaty prasowe i inne ogłoszenia na rynkach finansowych). Co więcej, w swoim wniosku patentowym firma Gilead wielokrotnie zapewnia o bezpieczeństwie leku, jeżeli jest on odpowiednio dawkowany, od nieskończenie małych dawek do 100 mg/kg/dzień (1). Należy zwrócić uwagę, że obecny sposób podawania tej cząsteczki jest dożylny.
Dlatego oficjalne dane dotyczące toksyczności, skutków ubocznych i interakcji leków prawie nie istnieją lub są bardzo fragmentaryczne. Dziwne jest, że w dokumencie opracowanym przez EMA, który powiela dokument przesłany do FDA (Food and Drug Administration, amerykańskiego urzędu ds. zdrowia), nie poruszono kwestii toksyczności w ogóle, a w szczególności genotoksyczności i mutagenności, badań, które powinny być dostępne już dzisiaj dla tej cząsteczki, której „pierwsze podanie ludziom” nie rozpoczęło się wczoraj. Ale to nie jest jedyny element toksyczności Veklury (remdesivir), który jest zaciemniony przez dokument EMA.
Dlatego jesteśmy zaskoczeni decyzjami międzynarodowych władz, WHO, FDA i EMA, które zezwoliły na stosowanie Veklury© w ramach „compassionate use”, a ostatnio jako leczenia Covid-19. Powołaliśmy się na komunikat FDA zezwalający na jego stosowanie (2). Według danych dostarczonych przez firmę Gilead do FDA, Veklury (remdesivir) nie stanowi żadnego ryzyka toksyczności dla organizmu, z wyjątkiem szczurów, które otrzymały dawki wyższe niż 3 mg/ kg/dzień. Byłoby to więc jedynie kwestią przeciwwskazań lub dostosowania podawania dla niektórych pacjentów cierpiących na zaburzenia nerek lub wątroby.
Gilead i EMA twierdzą, że toksyczność Veklury (remdesivir) jest „do przyjęcia” w świetle korzyści, które, trzeba przyznać, są więcej niż słabe. Jedyną naprawdę zmierzoną korzyścią w fazie III jest zmniejszenie liczby dni hospitalizacji z 15 do 11 u pacjentów, którzy i tak by wyzdrowieli, przy czym śmiertelność pozostała taka sama z Veklury (remdesivir) lub bez niego. Należy pamiętać, że pierwotnym punktem końcowym badania, które doprowadziło do tych wniosków, był właśnie wskaźnik śmiertelności i gdyby nie został on zmodyfikowany, badanie nigdy nie byłoby w stanie stwierdzić, że jest skuteczne.
Może to być zgodne z wynikami badań III fazy w Chinach i USA, które nie wykazały skuteczności Veklury (remdesivir) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego lub afrykańskiego.
Jeśli chodzi o skuteczność, to pomimo bardzo wątpliwej próby wmówienia ludziom, że stosowanie Veklury (remdesivir) może skrócić liczbę dni na intensywnej terapii, wszystkie poważne badania nie wykazują początków skuteczności, niezależnie od zastosowania. I jak napisał France soir, kluczowe badanie w dokumentacji europejskiego magistra jest również wątpliwe. Obywatele europejscy muszą pilnie zażądać ponownej analizy danych i dodatkowych informacji. Wspominanie w tym kontekście o wymiarze korzyści/ryzyka jest odważne.
Jednak firma Gilead zaznacza, że należy zachować środki ostrożności w przypadku pacjentów z problemami z nerkami i wątrobą, a nawet odradza stosowanie Veklury (remdesivir) w niektórych przypadkach, co dowodzi, że tolerancja cząsteczki nie jest nieszkodliwa.
Jednak toksyczności wskazane przez firmę Gilead są dalekie od rzeczywistości.
B – Dane z badań
Wyszukiwanie na stronie PubChem National Center for Biotechnology Information (3) nie dostarcza żadnych informacji na temat toksyczności Veklury (remdesivir), ale czytelnik jest odsyłany poprzez link do kanadyjskiej bazy danych leków, DrugBank (4). W tej bazie danych wskazane jest odwołanie się do leku o analogii strukturalnej, acicloviru, o którym mówi się, że ma znaczące skutki uboczne, w tym ostrą encefalopatię (5a), lub vidarabiny (5b)
Wspólnym elementem obu cząsteczek jest grupa analogowa nukleozydu (płaska grupa sprzężona, zasada azotowa), która może potencjalnie powodować uszkodzenia chromosomalne w kulturach komórek ludzkich lub być degradowana do potencjalnie toksycznych substancji.
Ale co mówią badania?
Na całym świecie zgłaszanych jest coraz więcej przypadków poważnych skutków ubocznych stosowania leku Veklury (remdesivir). Zgłaszano uszkodzenia wątroby i nerek, ale także problemy sercowo-naczyniowe, o których dziwnie mało informują media. Jak podkreśla FranceSoir, American Society of Health-System Pharmacists, amerykańska fundacja, która proponuje nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii prowadzony przez samych farmaceutów, zaczyna zgłaszać alerty dotyczące obserwowanych działań niepożądanych (6). Barbara F. Young, redaktorka fundacji i farmaceutka, wyjaśnia, że „najwcześniejsze dane dotyczące bezpieczeństwa remdesiviru u ludzi pochodzą z systemu leczenia wirusa Ebola, gdzie lek będący inhibitorem polimerazy z analogiem nukleotydowym miał, jak to określono w jednej z recenzji, „akceptowalny profil bezpieczeństwa”, chociaż nie był bardziej skuteczny niż inne wypróbowane opcje eksperymentalne”. Jedynymi zdarzeniami niepożądanymi zgłoszonymi w tym badaniu były zgony, a jedynym, który uznano za potencjalnie związany z remdesivirem, był przypadek niedociśnienia, po którym szybko nastąpiło zatrzymanie akcji serca.”
Farmaceuta dodał o zachowanych działaniach niepożądanych: „To było zaskakujące, kiedy się pojawiły; lista działań niepożądanych była bardzo krótka. Albo jest to najbezpieczniejszy lek, jaki istnieje, albo…”. Albo robi się wszystko, aby ukryć toksyczność tego leku. Aby się o tym przekonać, należy zapoznać się z badaniami przeprowadzonymi z Veklury (remdesivir). Dlatego sprawdziliśmy publikacje na stronie internetowej PubChem National Center for Biotechnology Information (3). Również w tym przypadku, pomimo wielu badań klinicznych przeprowadzonych od 2015 roku, brak jest precyzyjnych i rygorystycznych elementów, podczas gdy zwykle celem badań I i II fazy jest właśnie ocena tolerancji leku. Zauważamy, że albo badania zostały przerwane wcześnie z niejasnych powodów, albo uznano, że szkody zostały spowodowane przez chorobę. W obu przypadkach chciałoby się mieć jasną analizę wniosków dotyczących możliwości przypisania odpowiedzialności cząsteczce.
W innym chińskim badaniu odnotowano działania niepożądane, które spowodowały niepłodność u mężczyzn (7). Badanie to zostało wycofane z akt bez żadnego wyjaśnienia. Zaskakujące jest wycofanie wstępnego badania, zwłaszcza, że badacze tylko spekulowali. I oczywiście wyniki tego badania zostaną przedstawione w kolejnych akapitach. W opisie remdesiviru zaznaczamy, że toksyczność nie została oceniona ze względu na brak danych. Jednak w rozdziale „Bezpieczeństwo i zagrożenia” uderza nas piktogram, który wydaje się sugerować dość znaczną toksyczność.
Jak to się dzieje, że cząsteczka z tak poważnym ostrzeżeniem o jej wpływie na organizm nie została poddana dalszym badaniom bezpieczeństwa klinicznego?
Aby zrozumieć ten paradoks, przeprowadziliśmy analizę prospektywną na podstawie chemii tej cząsteczki, której unikalny zastrzeżony identyfikator to GS-5734.
II/ Prospektywna analiza toksyczności leku Veklury (remdesivir).
Aby rozważyć toksyczność tego leku, przyjrzeliśmy się chemii cząsteczki, co jest naturalnym kierunkiem badań.
A- Biochemia Veklury (remdesivir).
Veklury (remdesivir) jest analogiem adenozyny (8), cząsteczki stosowanej w kardiologii, której działanie farmakodynamiczne leży u podstaw potencjalnych działań niepożądanych ze strony serca, a także odpowiada za działania niepożądane ze strony układu płucnego (9). Jego krótki czas życia w organizmie (co tłumaczy się mostkiem węgiel-węgiel pomiędzy częścią rybozową i adeninową) pozwala na ogół na szybkie opanowanie tej toksyczności. Firma Gilead twierdzi, że przekształciła ten most, aby cząsteczka była bardziej stabilna. Należy zdawać sobie sprawę, że Veklury (remdesivir) (GS-5734) jest prolekiem, co oznacza, że po zmetabolizowaniu w organizmie rozpada się na aktywną cząsteczkę, oznaczoną jako GS-441524.
Chemicy celowo stworzyli analog nukleozydowy zbliżony do adenozyny, ponieważ chodziło o to, aby mógł on oddziaływać na wirusowe RNA, aby je zneutralizować i w ten sposób zablokować replikację. Gilead pokazuje proste modele poprzez liczne diagramy wyjaśniające działanie leku. Ten schemat jest tylko modelem i tylko częściowo uwzględnia wiele możliwych, a nawet prawdopodobnych interakcji molekularnych w organizmie. Należy zauważyć, że model ten został opracowany in vitro z wykorzystaniem wyizolowanych komórek. Jednak dwa stany, w których Veklury (remdesivir) znajdzie się w organizmie, sugerują liczne interakcje, które rodzą pytania o uproszczony, jeśli nie uproszczony, model leżący u podstaw skuteczności tego leku. Rzeczywiście, te dwie cząsteczki mają bardzo reaktywne grupy chemiczne.
Należy zauważyć, że prolek, GS-5734, jest połączony z nośnikiem dożylnym, SBECD. Jest to długi oligosacharyd, który może wpływać na pracę nerek i wątroby. Producent, firma Gilead, twierdzi, że stosowane dawki są niewielkie, a czas ekspozycji krótki (10). Można jednak zastanawiać się, czy część uszkodzeń nerek i wątroby obserwowanych u niektórych pacjentów nie jest spowodowana tym SBECD. Struktura aktywnej cząsteczki, GS-441524, jest rzeczywiście bardzo podobna do adenozyny. Istnieją jednak dwie zasadnicze różnice. GS-441524 jest znacznie bardziej stabilny niż adenozyna i dlatego dłużej pozostaje w organizmie. Jednak toksyczność adenozyny jest ogromna, gdy organizm jest wystawiony na jej działanie przez dłuższy czas, dopiero bardzo krótki czas życia cząsteczki sprawia, że jej toksyczność jest tymczasowa, a tym samym tolerowana. Problemy sercowe, wątrobowe i nerkowe byłyby w przeciwnym razie bardziej niż częste przy jego stosowaniu w celach terapeutycznych. Ponadto, mutagenny charakter adenozyny jest bardzo silny, i to jest właśnie istota tej cząsteczki, ponieważ włącza się ona do wirusowego RNA.
Należy podkreślić mutagenny i rakotwórczy charakter adenozyny oraz, poprzez ekstrapolację, potencjalny mutagenny i rakotwórczy charakter GS-441524. Adenozyna odgrywa ważną rolę w rozwoju wielu nowotworów, szczególnie poprzez swoją immunosupresyjną rolę w odpowiedzi przeciwnowotworowej (11). Do tego stopnia, że jest to jeden z najbardziej obiecujących kierunków badań nad rakiem. Niestety, tych efektów nigdy nie można było ocenić w przypadku Veklury©, badania nad jej długotrwałym działaniem nie ma w dokumentacji przedklinicznej. Można jednak odwołać się do licznych badań nad toksycznością analogów adenozyny i nukleozydów, które mówią wiele o krótko- i długoterminowych skutkach działania tego typu cząsteczek (12).
O ile Gilead nie znalazł magicznej formuły, nic nie wskazuje na to, że te toksyczne właściwości nie występują w Veklury©.
Grupy dodane w celu zwiększenia wydajności cząsteczki są wysoce reaktywne. Aby zminimalizować tę reaktywność, grupa fosforanowa została zabezpieczona estrami i amidami, które po wniknięciu do komórki ulegają rozszczepieniu. A co z losem tych rozkładów?
Kolejnym ważnym dodatkiem było zahamowanie interakcji pomiędzy enzymami mitochondrialnego RNA a aktywną cząsteczką, interakcji, które zabijały komórkę bardziej niż wirus. Chemicy z Gilead przyznają, że przetestowali kilka kombinacji, aby zmniejszyć to szkodliwe działanie początkowej cząsteczki i według ich testów, które chętnie byśmy zobaczyli, była to najbezpieczniejsza grupa. Według Katherine Seley-Radtke, profesora chemii i biochemii oraz prezydenta-elekta Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Wirusami, „nie można przewidzieć aktywności. Trzeba to zrobić i przetestować. Dodał: „Ale nawet małe zmiany mogą mieć niesamowite konsekwencje.
Należy zauważyć, że badania te zostały przeprowadzone in vivo, przy braku wielu innych dowodów na to, jak dokładnie zachowuje się ta cząsteczka w organizmie. Wątpliwe jest zatem, czy ta cząsteczka cyjanku ma o wiele więcej „zaskakujących konsekwencji” niż sugerują badania in vitro przedstawione przez Gilead. A biorąc pod uwagę reaktywność i wiele potencjalnych interakcji, można nawet zapytać, czy Veklury (remdesivir) rzeczywiście osiąga swój cel farmaceutyczny: SARS-CoV-2. Wydaje się, że w przypadku Eboli, SARS-CoV i MERS jego aktywność przeciwwirusowa in vivo jest spekulatywna.
Jeżeli Veklury© vel remdesivir nie dotrze do wirusa, to pozostanie tylko jego bardzo wysoki potencjał toksyczny jako wpływ na organizm.
B- Veklury© lub remdesivir to altrononitryl.
Remdesivir jest nitrylem. Dokładniej mówiąc, altrononitryl. Opisuje to jego nazwa IUPAC: l-alanina, N-((S)-hydroksyfenoksyfosfinylo)-, ester 2-etylobutylowy, 6-ester z 2-C-(4-aminopyrrolo(2,1-f)(1,2,4)triazin-7-yl)-2,5-anhydro-d-altronitrylem.
Nitryle są bardzo dobrze znane chemikom. Są to bardzo reaktywne molekuły i bardzo często toksyczne. Stosowane są w przemyśle chemicznym do produkcji środków owadobójczych, pestycydów i silnych detergentów do materiałów trudnych do usunięcia, takich jak metale.
Nitryle to związki cyjankowe. Ta klasa związków charakteryzuje się obecnością grupy C≡N (cyjanowej) i obejmuje cyjanki i nitryle (R-C≡N), a także pokrewne związki chemiczne, takie jak cyjanogeny, izocyjaniany i cyjanamidy. Swoją toksyczność zawdzięczają głównie jonowi cyjankowemu, który uwalniany w organizmie jest w stanie hamować wiele enzymów, w szczególności oksydazę cytochromową. Śmierć, która następuje mniej lub bardziej gwałtownie w zależności od szybkości uwalniania jonów cyjankowych, jest wynikiem chemicznego uduszenia na poziomie komórkowym
Pytanie brzmi, jak stabilne jest to zgrupowanie w cząsteczce. Sądząc po piktogramie ostrzegawczym, nie jest to pewne.
Organiczne nitryle lub cyjanki są więc związkami organicznymi charakteryzującymi się obecnością cyjanowej grupy funkcyjnej (-C≡N), której wzór ogólny to RCN. Można je uznać za pochodne węglowodorów, w których trzy atomy wodoru połączone z podstawowym atomem węgla zostały zastąpione grupą nitrylową lub za pochodne kwasów karboksylowych (R-COOH), w których rodniki okso i hydroksylowe zostały zastąpione grupą nitrylową (-C≡N). W wyniku hydrolizy powstaje kwas, który zawiera taką samą liczbę atomów węgla i właśnie przez tę analogię określa się je zwykle jako kwas cyjanowodorowy, a nie jako pochodne cyjanowodoru. Nitryle to bardzo niebezpieczne związki, ponieważ podczas rozkładu pod wpływem ciepła uwalniają cyjanowodór.
Poniżej przedstawiono rodzaje objawów, które mogą być wywołane przez środek zawierający cyjanek:
Powstaje więc pytanie, czy nasz altrononitryl należy uznać za jeden z wielu toksycznych nitryli. Czy Veklury (remdesivir) jest na tyle stabilny w stosunku do grupy nitrylowej, że nie jest bezpośrednio uwalniany lub hydrolizowany do reszt kwasu karboksylowego? Co wiadomo o altrononitrylach? Bardzo mało. Środki cyjankowe mają długą historię wojskową. Od pierwszej wojny światowej były one stosowane w wielu formach i okazały się groźną bronią chemiczną, jak np. cyklon B.
C- Ostrożność przy produkcji Veklury© lub remdesiviru
Odnosząc się do jednego z komunikatów o zapobieganiu produkcji cząsteczek GS-5734 i GS-441524, dwóch form remdesiviru w organizmie, widzimy, że rzeczywiście mamy do czynienia z hipertoksycznym i żrącym nitrylem, co sprowadza nas z powrotem do piktogramu wspomnianego na początku tego artykułu, który znajduje się na stronie PubChem Narodowego Centrum Informacji Biotechnologicznej (3).
Rzeczywiście, zauważamy, że ostrzeżenia w ulotkach producentów (14) zwracają uwagę na znaczną toksyczność produktu: ostra toksyczność, działanie żrące/drażniące na skórę, poważne uszkodzenie oczu/drażnienie oczu, działanie uczulające na drogi oddechowe lub skórę, działanie mutacyjne na komórki rozrodcze, działanie toksyczne na rozrodczość, działanie toksyczne na określone organy docelowe (narażenie jednorazowe), działanie toksyczne na określone organy docelowe (narażenie powtarzane). Wszystkie potencjalne efekty, jakie występują w najbardziej toksycznych nitrylach, są obecne i nie ma potrzeby przypominać o ich złowrogim zastosowaniu jako gazów bojowych.
Jeśli przyjrzymy się środkom ostrożności, jakie należy podjąć przy obchodzeniu się z produktami, dowiemy się, że nie należy używać skóry, ponieważ produkt perforuje skórę, a gumową odzież należy wyprać natychmiast po użyciu. Dowiadujemy się również, że należy nosić maskę tlenową, ponieważ produkt atakuje nabłonek płucny, tę samą tkankę, która jest najbardziej dotknięta przez Covid-19. Jeden element nas zaskakuje: istnieje ryzyko rozkładu na różne wysoce toksyczne substancje: tlenek węgla, dwutlenek węgla, tlenek azotu (15). W przypadku aktywnego metabolitu GS-441524 w ulotkach dołączonych do opakowania producenci podają taką samą toksyczność ostrą (16).
Czy toksyczność remdesiviru i jego metabolitu, GS-441524, kończy się na powierzchni skóry? Skóra, którą by przebił, gdyby przypadkiem znalazła się tam jedna kropla. Firma Gilead twierdzi, że niska dawka (<3 mg/kg/dzień) i krótki czas ekspozycji minimalizują toksyczność w stosunku do rzekomej korzyści. Nie ma jednak żadnych korzyści, poza skróceniem średniego pobytu w szpitalu o 4 dni.
Nie ma dziś jednoznacznych badań, które wskazywałyby, że ten lek przyniesie jakiekolwiek inne korzyści.
Wydaje się więc, że w świetle przedstawionych powyżej elementów możemy z całą stanowczością stwierdzić, że Veklury (remdesivir) jest lekiem szkodliwym i że elementy te zostały ukryte przez firmę Gilead. Uważamy, że operacja lobbingowa przeprowadzona w mediach i niektórych organach zdrowia publicznego w celu zdyskredytowania hydroksychlorochiny, szczególnie w szpitalach, miała na celu uczynienie Veklury (remdesivir) jedynym rozwiązaniem w tej sytuacji.
Nadal czekamy na dane i dokumentację nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii za pierwszy kwartał 2020 r. dla tych dwóch cząsteczek, których produkcji ANSM się opiera.
Biorąc pod uwagę bardzo wysoką potencjalną toksyczność remdesiviru, stawiamy hipotezę, że pomimo jego przeciwwirusowego charakteru, który w zasadzie czyniłby go odpowiednim do wczesnego zastosowania, firma Gilead chce na razie wprowadzić Veklury© na rynek dopiero w późnej fazie Covid-19. Ponieważ skutki uboczne i toksyczność cząsteczki mogą być „mylone” z działaniem Covid-19, bardzo trudno jest przypisać nasilenie zaburzeń oddychania, uszkodzeń nerek lub wątroby oraz powikłań sercowo-naczyniowych stosowaniu Veklury©. Ponadto, badanie III fazy opublikowane w NEJM starannie unika podania ostatecznej śmiertelności (w 28 dniu) w ramieniu Veklury (remdesivir) w porównaniu z placebo, która jest więcej niż nieprawidłowa. Próba ta jest tym bardziej wątpliwa, że w tekście prawie nie można znaleźć danych liczbowych odpowiadających tabelom danych. Badanie to sprawia wrażenie naukowego badania dymu i luster, w którym za wszelką cenę próbuje się ukryć ryby i znaleźć jakiś wynik, nie wspominając przy tym o skutkach ubocznych (Załącznik II).
Podsumowując, wydaje nam się oczywiste, że należy oficjalnie zakwestionować toksyczność tej cząsteczki o wysoce szkodliwych właściwościach, która nie wykazała jeszcze żadnych korzyści dla pacjentów.
Załącznik I: o toksyczności
Firma powinna dostarczyć na przykład dane dotyczące genotoksyczności, o których mowa w charakterystyce produktu leczniczego (SPC) dla compassionate use, dostarczonej do FDA, w której bardzo krótko wspomina się, że „remdesivir nie był genotoksyczny w szeregu testów, w tym mutagenności bakteryjnej”, aberracja chromosomowa przy użyciu limfocytów krwi obwodowej człowieka oraz testy mikrojądrowe u szczurów in vivo”, co przekłada się na „Remdesivir nie był genotoksyczny w szeregu testów, w tym mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów krwi obwodowej człowieka oraz w badaniach in vivo na szczurach. ” Co dziwne, kiedy remdesivir trafia następnie na biurko oceniającego z Europejskiej Agencji Leków (EMA), jest domyślnie opisywany jako niegenotoksyczny i niemutagenny w bardzo niejasnym stopniu, który pozostaje do określenia. „Przedstawiono krótką dyskusję dotyczącą oceny zanieczyszczeń mutagennych i potencjalnie mutagennych, która jest możliwa do zaakceptowania, biorąc pod uwagę ostre, potencjalnie ratujące życie zastosowanie. Oczekuje się, że ta część będzie dalej rozbudowywana w przypadku kolejnych aplikacji: „Przedstawiono krótką dyskusję na temat oceny mutagenności produktu i potencjalnie jego zanieczyszczeń, która jest dopuszczalna, biorąc pod uwagę ostre, potencjalnie ratujące życie zastosowanie.
Oczekuje się, że ta część będzie dalej rozwijana dla przyszłych rejestracji. Wynika z tego, że Veklury (remdesivir) jest przeznaczony do stosowania na większą skalę, nawet na bardzo dużą skalę, poza opieką współczującą, co jest oczywiście celem firmy Gilead. Dokument wyjaśnia, że brakujące dane dotyczące genotoksyczności i mutagenności remdesiviru zostaną uzupełnione w odpowiednim czasie. Gdyby temat nie był tak poważny, semantyczne przekłamania tego dokumentu byłyby najbardziej smakowite. Taka procedura jest podstępna, ponieważ pozwala pod pretekstem pilności pominąć kluczowe elementy oceny rzeczywistej toksyczności remdesiviru. Wszyscy przekonaliśmy się w ciągu naszego życia, że odkładanie na później jakiegoś istotnego zadania prowadzi zazwyczaj do katastrofy. Im więcej czasu upływa, tym mniej te elementy będą zwracały uwagę urzędów zdrowia, a tym samym lekarzy leczących w szpitalach. W obliczu takiej beztroski ma się prawo zastanawiać, czy po latach stosowania szkodliwe efekty będą w końcu pojawiać się na tyle często, aby wywołać kolejny skandal zdrowotny. Kogo my oszukujemy, panią Janet Koënig, sprawozdawczynię EMA odpowiedzialną za redakcję tego dokumentu, który będzie podstawą do wystawienia czeku in blanco dla Veklury© (remdesivir), początkowo do użytku w ramach współczucia, a następnie w sposób ogólny do leczenia Covid-19?
Załącznik II
Poprosiliśmy o wywiad z Prezesem EMA Christą Wirthumer-Hoche, aby szczegółowo zrozumieć proces zatwierdzania Veklury©. A odpowiedź brzmiała, że Prezes nie jest właściwą osobą do udzielenia nam odpowiedzi, ponieważ cząsteczka została oceniona w ramach scentralizowanej procedury i to CHMP wydał pozytywną opinię.
Źródło:
L’entreprise Gilead aurait-elle dissimulé la vraie toxicité du Veklury© (remdesivir) ? (archive.org)
